亚甲基四氢叶酸还原酶缺陷导致的家族连续性癫痫连续性脑病

椟当中之珠（Pearls）：

1、亚苯基四氢胡萝卜素还原酶（MTHFR）原因是当中枢大脑瘤特质当中枢大脑病的罕听闻病因；

2、断定胆红素同PF甘氨酸（homocysteine）高度消退缩减病患MTHFR原因的或许特质；

3、针对MTHFR原因的基因检测有助于本症候群与其它同PF甘氨酸先苯基化原因之皆结核病的鉴别。

椟匮待开（Oy-sters）：

相同的MTHFR基因PF加剧的病理表PF和结节病并非相符。

亚苯基四氢胡萝卜素还原酶（MTHFR）原因是一种罕听闻的常染色体隐特质肾病，包含在同PF甘氨酸先苯基化之皆结核病范畴。MTHFR不可逆地羧酸5,10-亚苯基四氢胡萝卜素转化成5-亚苯基四氢胡萝卜素。

MTHFR基因变异和同PF甘氨酸消退除了与易栓症候群之皆皆，有少数MTHFR基因变异病患者还被断定说明了（为其他特征），除此以外显造出为当中枢大脑系统原因。这些原因包括胚胎发育推先于、当中枢大脑瘤发作、顺利进行特质当中枢大脑功能退化、当中枢特质气管衰竭，事与愿违加剧昏迷。这一酶原因加剧当中枢大脑瘤发生机制尚为不明确。

意大利学者Francesco Salvatore等在近期的Neurology常为志Pearls ＆ Oy-sters栏目上报道了一个家系，包含3名病患者（2名激进派兄妹和1名姨表激进派），病理显造出为高度差不多的当中枢大脑系统症候群状，相对于曾因MTHFR原因。

断定血、大便同PF甘氨酸高度消退确定了下一步病患，并经由对其当中2名病患者顺利进行基因测序事与愿违确诊。尽管病患者上有相同的MTHFR基因凋亡，但是其病理特征和当中枢大脑瘤特质当中枢大脑病起病成年人各不相同太大。

传染病资料（家系上图听闻上图1）：

三名病患者父母除此以外非近激进派婚配，排卵及产期无异常惨剧。P1母激进派和P2、P3的母激进派为同卵哥哥。三名病患者除此以外在造出生后早期即造再次出现吸吮乏力、肌肉刚性偏高、小头、嗜睡等病理显造出。

P2成年人最长，1年初龄先是婴儿癫痫首次求诊，稍先于方面为难治特质全面特质当中枢大脑瘤。当中枢大脑MRI结果显示大当中枢大脑萎缩改组侧当中枢大脑室及内层下腔当中度崛起、而立顶部当中枢大脑沟回异常。其当中枢大脑系统功能不断恶化，日益方面至嗜睡和濒死，事与愿违因气管衰竭在7年初龄死亡。

P1和P3分别在18年初龄和10年初龄因婴儿癫痫求诊。EEG结果显示同时典PF相对于失律，特征为无序的年终极高幅慢波，随机造再次出现非同步多粥特质棘尖波。或许因反复细菌受到感染，P1对ACTH病患反应差；添加丙戊酸和拉莫三嗪病患2年初后发作大多高度集当中；随后因发作基频先度缩减添加托吡酯病患。

P3亦有反复受到感染，初始病患为氨己烯酸，之后分别添加丙戊酸和托吡酯。托吡酯对两个病患者除此以外有效。P1和P3分别已服用托吡酯36年初和18年初，除此以外无先造再次出现当中枢大脑瘤发作。

P1和P3显造出造出各不相同高度的胚胎发育推先于。P1虽然有肌肉刚性降偏高，但也可在5岁龄时独自走动；病患者上有社交能力、焦虑坦率，但很难说谎。P3在1岁龄造再次出现重度良知运动胚胎发育持续性，重度肌肉刚性偏高下，显造出为基本上头后仰，很难保持坐姿或原则上。2岁龄先是为急特质气管抑制行气管切开术病患。

P1和P3的当中枢大脑MRI除此以外结果显示弥漫特质蓝质高密度、幕上和内层下腔崛起、小当中枢大脑和当中枢大脑干胚胎畸形、以及大脑皮质菲薄。P1可听闻从右侧内层囊肿和2个病变粥；P3可听闻颞区和而立区明显大当中枢大脑萎缩（上图2）。家族其它成员无当中枢大脑瘤、馀当中或智能障碍特质结核病简史。

生命体检查结果显示P1和P3胆红素同PF甘氨酸高度消退（当中值180.85 μMol/L），糖类高度降偏高，大便苯基吲哚肠道无缩减；胆红素和大便乳酸高度缩减，营养素B12和胡萝卜素高度、C3酯酰肉碱和淋巴细胞平除此以外表面积还可维持在正常高度。

鉴于幼儿胆红素和大便同PF甘氨酸高度极好、糖类浓度偏高，且无淋巴细胞增大和苯基吲哚异常，来龙去脉确信MTHFR原因的或许特质较大，而非β-胱氯醚合成酶原因这一最常听闻的高胱氨酸症候群结核病（该症候群糖类高度消退）。

MTHFR基因测序结果显示P1和P3除此以外有相同的两个常为合凋亡：c.547C＞T(p.R183X)和 c.1013T＞C (p.M338T)，上述凋亡分别位处第4号和第6号皆显子（上图1）。在重PFMTHFR原因病患者当中除此以外才有上述凋亡纯合子的报道。

P1和P3的母激进派（同卵哥哥）是c.1013T＞C (p.M338T)常为合凋亡的乙型肝炎；两幼儿的父激进派（已知彼此无激进派缘关系）是c.547C＞T(p.R183X) 常为合凋亡的乙型肝炎。

此皆，P1和P3除此以外因母系遗传，成为常听闻template启动子c.667C＞T（p.A222V）的常为合为一体，该template启动子是血管特质结核病的风险因素。P2相对于曾因MTHFR原因，因其患有当中枢大脑瘤特质当中枢大脑病，且有糖类高度降偏高和同PF甘氨酸大便症候群。对P2和P3的兄弟姐妹、皆公和皆祖父母顺利进行基因分析（上图1），断定除皆祖父皆除此以外为该症候群的乙型肝炎。

通过生命体检查顺利进行病患后，P1和P3即开始应用亚胡萝卜素（1.55 mg/kg/d）和甜菜碱（100 mg/kg/d）病患。6年初后可听闻胆红素同PF甘氨酸高度轻度增高，18年初后增高至曲率半径高度。病患期间可听闻肌肉刚性轻度改善。

上图2：（A）P1：从右前额病变粥周边地区大脑皮质碎裂、密度缩减（标记所指）；当中枢大脑室（尤其是从右侧）崛起。（B）P1：从右前额和扣带回病变粥（弯标记）周边地区大脑皮质碎裂、密度缩减（蓝标记），并延伸至右侧（红标记），或许加剧局部衔接大脑皮质的继发特质轴索变特质。（C）P3：大脑皮层和前额的当中枢大脑容积减少（标记三处），可听闻与髓鞘形成推先于之皆的弥漫特质蓝质密度增高。（D）P1：当中枢大脑桥（标记三处）和小当中枢大脑蚓部将方微细的胚胎畸形；当中枢大脑大脑皮质碎裂亦会听闻（弯标记三处）。（E）P3：当中枢大脑桥部因胚胎发育不良加剧的头足延长（标记三处）；大脑皮质碎裂亦会听闻；窦汇周围硬当中枢大脑膜腔造肿胀可听闻（弯标记三处）；请注意含静脉血液造成的周边硬当中枢大脑膜增强信号。

讨论：

MTHFR原因是最常听闻的胡萝卜素代谢之皆先天特质变异。除代谢之皆的巨大变化皆，本症候群还与区域内很广的一系列病理症候群状之皆：良知运动胚胎发育持续性、当中枢大脑瘤、顺利进行特质当中枢大脑退行特质病变、脊椎病、良知特质结核病、当中枢大脑血管惨剧（老年病患者）等。

生命体检查断定胆红素同PF甘氨酸消退、糖类降偏高、无巨淋巴细胞贫血和苯基吲哚大便症候群。病患目的在于降偏高血同PF甘氨酸高度；病患口服包括口服甜菜碱、糖类、胡萝卜素、营养素B12和5-苯基四氢胡萝卜素等激进派和同PF甘氨酸苯基化操作过程的口服，可缩减糖类高度。

在P1和P3当中，使用亚胡萝卜素和甜菜碱病患虽然在病理病患明确后立即开始，但是只有所致效果。对病患反应较差的原因或许是病患开始间隔时间较先于，且病患者有2个相对于有害的凋亡（并有p.A222Vtemplate启动子），加剧MTHFR酶活特质降偏高。另皆有报道在2个重度MTHFR原因事例当中使用甜菜碱和胡萝卜素病患无效。

在MTHFR原因病患者当中造再次出现的当中枢大脑瘤特质当中枢大脑病已被举例来说同PF甘氨酸介导的代谢病，可合成酶GABA受体，并在当中枢系统激活乙酰之皆（当中枢大脑毒素）兴奋特质操作过程。早先仅有一例多药抗特质当中枢大脑瘤事例被报道。

本事例当中，对P1和P3应用托吡酯可有效地高度集当中当中枢大脑瘤发作，或许是由于托吡酯能当中和高同PF甘氨酸血症候群加剧的多种当中枢大脑系统当中枢大脑毒素效应。虽然针对MTHFR原因病患者发生婴儿癫痫症候群的靶向替代疗法已组织起来，但是根据本例当中2名病患者的经验，来龙去脉仍敦促使用托吡酯病患。

MTHFR原因病患者无尤其是在抗原当中枢大脑部影像学显造出，可有弥漫特质大当中枢大脑萎缩、小当中枢大脑和当中枢大脑干胚胎发育不良和脱髓鞘改变。本例当中3名病患者除此以外有雷同的显造出（虽然高度不一）。当中枢大脑表面积减少和胚胎发育不良在P2和P3当中更明显（上图2）。此皆，P1还有2个病变特质病粥，分别位处从右前额和而立叶，提示未激活的MTHFR基因凋亡在加剧血栓特质惨剧当中的举足轻重特质。

虽然本例当中3名病患者上有相同的MTHFR基因凋亡，雷同的基因背景，但是其病理显造出的严重高度变异太大。P2和P3上有更重的表PF。当中枢大脑瘤特质当中枢大脑病发生较早或许与较差的结节病之皆。持续性如缺乏膳食补充剂、受到感染、在操作过程使用笑气、以及长期应用抗痫口服或许加重病情恶化。

近期证据结果显示同PF甘氨酸氯羟在体内有当中枢大脑当中枢大脑毒素，该颗粒是一种抗原同PF甘氨酸来源不明的代谢硝酸盐。博来霉素水解酶和对氧锰酶1与同PF甘氨酸氯羟分解代谢之皆，或许增强其当中枢大脑当中枢大脑毒素。各不相同的同PF甘氨酸来源不明当中枢大脑当中枢大脑毒素颗粒，其分解代谢或许加剧病患者造再次出现各不相同高度的当中枢大脑系统显造出。尽管如此，上位基因的各不相同或许也与各不相同表PF之皆。

重度MTHFR原因的当中枢大脑当中枢大脑毒素或许是多因素加剧的，取决于一些共存的变量，如可缩减同PF甘氨酸高度的持续性、在先苯基化通路各不相同环节发生的酶活特质增高、同PF甘氨酸硝酸盐的各不相同特质分解代谢、固有的当中枢大脑元兴奋特质、以及当中枢当中枢大脑系统各不相同的成年人依赖特质损害等。

因此，高同PF甘氨酸血症候群缩减当中枢当中枢大脑系统对其他损害因素的敏感特质，或许是婴儿癫痫症候群的诱发因素而非主要原因。在婴儿癫痫症候群当中，MTHFR原因是一个举足轻重的鉴别病患。对本症候群的快速病患和抗原默许措施或许对病患者结节病有更好的作用。

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撰稿人： neuro212